4- پني‌سيلين‌ هاي نيمه صناعي

اولين پني سيلين از كشت‌ هاي پني سيليوم نوتاتوم و پني سيليوم كريزو جنوم كه گونه‌اي از قارج‌ها مي‌باشند، مجزا شدند سپس پني سيلينهاي جديد به وسيله اضافه كردن پيشتازهاي مناسب مثل اسيد كربوكسيليك يا تركيبات وابسته به مخلوط تخمير تهيه گرديدند. در شرايط خاصي، اين پيشتازها به زنجير جانبي پني سيلين‌هاي جديد متصل مي‌شودند. متاسفانه اين روش موفقيت محدودي دارد.

روش سوم كه نتايج ناچيزي به بار آورد، اصلاح پني سيلين هاي موجود به روش سنتز، به طريق شيميائي بود. هنگامي كه اولين سنتز شيميائي تام فنوكسي متيل پني سيلين با راندمان قابل توجه به وسيله شهان و هنري لوگان در 1975 گزارش شد، ظاهرأ روزنه اميدي به نظر مي‌رسيد ولي اين سنتز شامل چندين مرحله با راندمان كم بود و بدين دليل، فقط جند پني سيلين به وسيله سنتز تهيه شد.

جدا شدن 6-آمينو پني سيلانيك اسيد (6-APA) در آزمايشگاه تحقيقاتي بيجام در 1975 منجر به تهيه ساده تعداد زيادي پني سيلين‌ها كه نيمه صناعي ناميده مي‌شوند، گرديد. اين پني سيلين‌ها به وسيله واكنش 6-APA با يك گروه از تركيبات زير تهيه گرديدند:

 الف ـ اسيدهاي كربوكسيليك، با استفاده از N,Nَ دي سيكلو هگزيل كربودي ايميد به عنوان عامل متراكم كننده در حرارت آزمايشگاه.

ب ـ كلرور اسيدها حل شده در يك حلال آلي بي اثر در حضور يك ماده جاذب پرتون مثل تري اتانول آمين.

ج ـ انيدريد اسيد بخصوص از نوع حلقوي.

با استفاده از يك و يا تعداد بيشتري از اين روشها و يا روشهاي ديگر سنتز كه همراه با اصلاح ملكولي مي‌باشند، پني سيلين هاي جديد با خصوصيات بهتر تهيه شده‌اند:

1- پني سيلينهاي مقاوم در مقابل اسيد از قبيل فناتيسيلين، پروپيسيلين فنبني سيلين و اپي سيلين كه داراي گروه جذب كننده الكترون قوي متصل به زنجير جانبي آمين بوده و مانع نظم جديد يافتن در محيط اسيدي مي‌گردند. اين نظم جديد يافتن طبق مراحل زير صورت مي‌گيرد: 

2- پني سيلين‌هاي مقاوم به بتا لاكتاماز كه داراي گروه بزرگ متصل به آمين زنجير جانبي مي‌باشند. بوسيله ممانعت فضائي اين گروه از اتصال آنزيم به پني سيلين‌ها جلوگيري كرده و موجب تغيير وضع فضائي در آنزيم و از بين رفتن فعاليت مي‌شود. مثال‌ هائي از اين نوع آزيدوسيلين، فلوكلوسيلين، متي سيلين و پيرازوسيلين مي‌باشند.

3- پني سيلين هاي مقاوم در مقابل اسيد و بتا – لاكتاماز كه در آنها گروه هاي متصل به زنجير جانبي آمين خاصيت جذب كننده الترون را داشته و حجيم مي‌باشند. مثالهاي از اين نوع اكساسيلين، كلوكساسيلين، دي كلوكساسيلين، نافسيلين، دي فنيسيلين، كيناسيلين و پني سيلين جديد سيكلاسيلين است.

4- پني سيلين ها با طيف وسيع كه در آن خاصيت آبدوستي زنجير جانبي باعث فعاليت زيادتر نسبت به باكتريهاي گرام مثبت مي‌گردد. مثالهاي از اينوع آمپي سيلين، كاربنسيلين، كارفه سيلين، كاريند اسيلين، اپي سيلين، سالبنسلين، سانسيلين، تيكارسيلين و BL-P1654 است.

5-‌ پني سيلين‌هاي نهفته:

 پني سيلين هاي كه در داخل عضله تزريق شوند، به سرعت از بدن دفع مي‌گردند. بدين دليل، هنگامي كه پني سيلين ناياب و خيلي گران بود، جمع آوري ادرار و استخراج مجدد پني سيلين‌ از آن متداول بود. بعدها به منظور افزايش دوام پني سيلين در بدن تركيب رومانسكي، قرص هاي بافر شده، پنيي سيلين آلومينيوم و اخيرأ پوبنسيد كه داروئي است كه از ترشح لوله‌هاي كليوي جلوگيري مي‌كند مورد استفاده قرار گرفت. امروزه، پني سيلين‌هاي نيمه صناعي كه برخي از آنها به مدت طولاني‌تر در بدن باقي مي‌مانند و فرآورده‌هاي ذخيره‌اي كه صور نهفته پني سيلين مي‌باشند، ترجيح داده مي‌شوند. برخي از اشكال نهفته عبارتند از:

الف ـ املاح كم محلول در آب مانند پروكائين بنزيل پني سيلين، بنزاتين- بنزيل پني سيلين، فنيراسيلين، (زيناسيلين = 2و5- دي فنيل پيرازين دي بنزيل پني سيلين)، كله مي‌زول پني سيلين (آنرگوپن = كله مي‌زول بنزيل پني سيلين كه اثر ضد حساسيت دارد).

ب ـ استرهائي كه در بدن هيدروليز شده و توليد پني سيلين مي‌كنند مانند پنامه سيلين (استر استوكسي متيل از بنزيل پني سيلين)، پيوامپيسين (استر پيوالوئيل اكسي متيل از پني سيلين)، پيوامپيسيلين (استر پيوالوئيل اكسي متيل از آمپي سيلين)، مخلوط پني سيلين با ساير آنتي بيوتيك‌ةا از قبيل پني موسيكلين (اينتراكسيوم، كه مخلوطي از متامپيسين با تتراسيكلين است).

6- دسته بندي پني سيلين‌ها:

1- پني سيلين ها با طيف وسيع فعاليت ولي غير مقاوم به بتالاكتاماز مانند آمپي سيلين، مشتقات گوانيل اورهئيد از آمپي سيلين، كاربني سيلين، كارينداسيلين، هتا سيلين، سيكلاسيلين، متامپي سيلين، سالبني سيلين، آموكسي سيلين، پيوامپي سيلين. BL-P1597 

2- پني سيلين ها با طيف محدود فعاليت ولي مقاوم به بتالاكتاماز مانند كلوكساسيلين، اكساسيلين، دي كلوكساسيلين، نافسيلين، دي فني سيلين، متي سيلين، پيرازوسيلين، فلوكلوكساسيلين، آزيدوسيلين، كيناسيلين.DA-2047 

3- پني سيلين ها با طيف حد متوسط فعاليت ولي خيلي مقاوم به هيدروليز اسيدي مانند فنوكسي متيل پني سيلين، فناتيسيلين، پروپي سيلين، فن پني سيلين، كلو متو سيلين، فلوكلوكساسيلين.

7- موارد استعمال درماني:

پني سيلين ها مواد كشنده باكتريها هستند كه بر روي باكتريهاي گرم مثبت بيشتر موثر مي‌باشند، زيرا ساختمان ديوار سلولي آنها حساسيت بيشتري نسبت به عمل بازدارنده پني سيلين از باكتري گرم منفي نشان مي‌دهد. آنها ميكروبهاي در حال تقسيم را كشته ولي بر موجودات ذره بيني در حال استراحت اثري ندارند. اتصال آنها به سرم بستگي به خاصيت آبگريزي دارد. پني سيلين ها بوسيله كبد و كليه به صورت تغيير نيافته و يا متابوليزه شده ترشح مي‌شوند.

بيشتر پني سيلين ها فقط بر روي موجودات ذره بيني گرام مثبت موثر هستند. آنها در پيشگري و درمان عونت هائي كه بوسيله كوكسي‌ها (گونوكوك، بتا هموليتيك استرپتوكوك، و گروه آ ازبتا – هموليتيك استرپتوكوك)، ترپونماپاليدوم باسيلوس آنتراسيس، كلستريديوم‌ها، كوري نه باكتريوم ديفتريا، و چند نوع از اكتيو ميسس‌ها به كار مي روند. پني سيلين هاي ديگر بر روي باكتريهاي گرام منفي مانند هموفيليس آنفلوآنزا، بيشتر سويه‌هاي اشرشياكلي، پرتئوس ميرابيليس، ايندول منفي و رخي از گونه هاي سالمونلاها، شيگلا و پسودوموناس‌ها مؤثر هستند.

پني سيلين‌ها را نبايد از طريق موضعي مصرف كرد، زيرا از اين راه غير فعال بوده و اغلب ممكن است توليد حساسيت شديد بنمايند.

8- اثرات نامطلوب:

پني سيلين ها تمايل به توليد دو نوع حساسيت را دارند:

الف ـ يك واكنش متقابل فوري شديد و اغلب كشنده كه به نام شوك آنافيلاكتيك ناميده مي‌شوند.

ب ـ پاسخي كه به صورت بيماري سرمي تاخيري ظاهر مي‌شود، عقيده بر آن است پاسخ‌ هاي شديد حساسيت به وسيله ملكول اصلي پني سيلين توليد نشده بلكه به وسيله محصولات تجزيه يافته آن كه تشكيل كمپلكس‌هاي پادتن به وسيله واكنش هاي متقابل با پروتئين و يا تركيبات آن توليد مي‌كند، ايجاد مي‌شود.

پني سيليناز (نوتروپن) زماني در درمان واكنش‌هاي حساسيت شديد ايجاد شده و به وسيله پني سيلين مصرف مي‌شد، ولي ارزش آن كم بوده و حتي خود آن ممكن است توليد پاسخ‌هاي واكنش هاي متقابل حساسيت نمايد. از آنجائي كه ايجاد واكنش هاي حساسيت توليد شده نسبتأ زياد مي‌باشد (1 تا 5%)، بايستي در مورد بيماراني كه سابقه حساسيت شديد دارند، نهايت احتياط به عمل آيد. آزمون متداول براي تعيين حساسيت شديد تزريق زير پوستي مقدار كمي از بنزيل پني سيلين است. بر طبق نظريه جامعه پزشكي امريكا اين طرز عمل خطرناك بوده و منع استعمال دارد، زيرا حتي مقدار كم آن ممكن است در بيماران حساس توليد واكنش هاي شديد و حتي مرگ نمايد. امروزه براي آزمون محصولات سالم تر كه از طريق زير جلدي تزريق مي‌شوند در دسترس مي‌باشند و عبارتند از مزدوج بنزيل پني سيلوئيل – پلي ليزين با يك مخلوط فرعي اساسي ديگر.

9- پني سيلين‌ها كه به مقياس وسيع مورد استفاده قرار مي‌گيرند:

تعدادي از  پني سيلين ها كه به صورت تجاري در دسترس مي‌باشند عبارتند از: آزيدوسيلين (گلوباسيلين)، كارفه – سيلين، كلومتوسيلين(ريكساپن)، سيكلاسيلين (اولتراسيلين) در فني سيلين، اپي سيلين (امني سان)، فيبراسيلين، فلوكلوكساسيلين (فلوكساپن)، فن بنه سيلين، پيرازوسيلين، پيوامپي سيلين (پوندوسيلين)، پروپي سيلين، كيناسيلين، سان سيلين.

پني سيلين ژ:

همچنين به نام بنزيل پني سيلين ناميده مي‌شود، داردئي انتخابي بوده و پني سيليني است كه به مقدار زياد در درمان عفونت هاي ناشي از استرپتوكوك بتا – هموليتيك، گونوكوك، مننگوكوك، پنوموكوك، كلوستريديوم، ترپونوماپاليدوم، كورينه باكتريوم ديفتريا، باسيلوس آنتراسيس و برخي از گونه‌هاي آكتينوميسس‌ها مصرف مي‌شوند. معمولأ به علت آنكه شيره معده آن را غير فعال مي‌كند، از راه تزريق مصرف مي‌شود. از طريق داخل وريدي زماني مه مقدار استعمال زياد آن مورد لزوم پيدا مي‌كند، مصرف مي گردد. پني سيلين ژ به صورت املاح سديم، پتاسيم، پروكائين، بنزاتين، آلومينيوم منو استئارات و نيز دو يا تعداد بيشتري از اين املاح به بازار عرضه مي‌شود.

فنوكسي متيل پني سيلين

در مقابل اثر هيدروليز كننده شيره معدي مقاوم بوده و بديل دليل از راه خوراكي مصرف مي‌شود. طيف فعاليت آن مشابه پني سيلين ژ است. به شكل آزاد و همچنين املاح بنزاتين، هيدروبامين و پتاسيم مصرف مي‌شود. مقدار استعمال عادي آن 125 تا 500 ميلي گرم چهار تا شش مرتبه در روز است.

متيسيلين سديم

به بتا – لاكتام مقاوم مي‌باشد. از راه تزريق در درمان عفئنت‌هاي ناشي از استافيلوكوك، پنوموكوك و استرپتوكوك بتا هموليتيك به عنوان داروي انتخابي درجه دوم (انتخاب اوليه پني سيلين ژ است) مصرف مي‌شود. بيستر در عفونتهاي ناشي از استافيلوكوك مقاوم به پني سيلين ژ مصرف مي‌شود.

نافسيلين سديم

به اسيد و بتا – لكتام مقاوم است. بر ضد پتوكوك، استر پتوكوك بتا هموليتيك و استافيلوكوك، همچنين سويه‌هاي استافيلوك مقاوم به پنيسيلين ژ مؤثر است. از راه خوراكي و تزريقي مصرف مي‌شود. مقدار استعمال عادي آن 250 ميلي‌گرم تا يك گرم در هر 4 تا 6 ساعت و ترجيحأ 2 ساعت قبل از غذا مي‌باشد.

آمپي سيلين

يك پني سيلين طيف وسيع مي‌باشد، زيرا همچنين بر روي باكتريهاي گرم منفي موثر است. اين فعاليت وسيعتر را مربوط به گروه آمين مي‌دانند كه احتمالأ قدرت نفوذپذيري از راه ديواره سلولي را به اين پني سيلين مي‌بخشد. اغلب هنگامي كه يك ماده ضد باكتري با طيف وسيع لازم باشد، به تتراسيكلين‌ها و كلرامفنيكول ترجيح داده مي‌شود. آمپي سيلين همچنين به شكلهاي سه آبي و نمك سديم وجود دارد. مقدار استعمال عادي آن 250 تا 500 ميلي‌گرم چهار مرتبه در روز است.

كاراينداسيلين

مشتق ايندانيل كار به ني سيلين مي‌باشد. اين مزيت را دارد كه از راه خوراكي قابل مصرف است، زيرا از مجاري معدي ـ روده‌اي به خوبي جذب مي‌گردد. طيف آن از تمام پني سيلين‌هائي كه به‌ طور تجاري در دسترس مي‌باشند، وسيع‌تر است. كاربرد اصلي آن در درمان عفونت‌هاي ادراري كه به وسيله باكتريهاي گرام منفي و بخصوص پزودوموناس آئروژينوزا توليد مي‌شود، مي‌باشد.

ويتامين‌هاي محلول در چربي

مقدمه:

ويتامينهاي محلول در چربي ويتامينهائي هستند كه در چربي محلول و در آب نامحلولند (K.A.D.E) و اغلب در كبد ذخير مي‌شوند. مصرف بيش از حد اين ويتامين‌ها ممكن است سبب بروز سميت بشود. كمبو اين ويتامينها بيماريهاي متعددي را باعث مي‌شوند، چنانچه كمبود ويتامينA باعث بوجود آمدن هيپركرآتوز (Hyper Keratosis) گزروفتالمي (Xerophthalimia)، كرآتومالاسيد Keratomalacid، Night Blindness (شب كوري) مي‌شود و كمبود ويتامين D سبب بروز Rickets (راشي تيسم) در كودكان در حال رشد، تتاني اطفال، استئو مالاسي مي‌شود و كمبود ويتامين E سبب بروز Kwashirokor (كواشيوركور) ماكروسيتيك Macrocytic و آنمي هموليتيك در اطفال مي‌شود و كمبود ويتامين K سبب بروز Hypo Prothrombinemia (كم شدن پروترمبين در خون (هيپو پروترومبيني) مي‌شود.

طبقه بندي:

فقط چهار ويتامين محلول در چربي شناخته شده‌اند.(A.K.E.D)

ويتامين A

ويتامين A در چربي حيوانات از جمله ماهي (كدCod، تونTona، شارك Shark(كوسه ماهي)، هالي بوت Halibut، توربوت Turbot، پركومورف Per Comorph)، روغنها، جگر، شير، پنير، كره، تخم مرغ و ساير منابع غذائي وجود دارد. در تعدادي از سبزيجات سبز و زرد و هويج، كاروتنوئيدها و موادي كه پرو ويتامين A هستند وجود دارد كه اين مواد بعدأ تبديل به ويتامين A مي‌شوند (در بدن انسان و ساير پستانداران با تغييري كه در روده كوچك و كبد آنها به اين مواد داده مي‌شود). كاروتنوئيدها شامل αكاروتن، βكاروتن،γكاروتن، αكاروتن اپوكسايد (آفانين) Aphanin، (سيتروگزانتين) Citroxanthin، (كرييتوگزانتين)Cryptoxanthin، (اكي ننون) Echinenone، (ميكسوگزانتين) Myxoxanthin و تورولارهودين Torularhodin مي‌باشند.

اين مواد در حضور يك ماده كروموفور كه از طرف مركز ملكول به دو گروه انتهائي كه معمولأ α ـ و يا β آيونون هستند، متصل مي‌شوند و فعاليت خود را نشان مي‌دهند.

اين ساختمان سبب بوجود آمدن تعدادي ايزومرهاي فضائي مي‌شوند. چنانچه يكي از دو ويتامين A به نام Retinol يا ويتامين A₁ مي‌تواند داراي 16 ايزومر باشد، ولي فقط 4 تاي آنها آسيب نديده هستند و در طبيعت يافت مي‌شوند. ايزومري كه بالاترين فعاليت ويتاميني را دارد، فرم ترانس است.

ادامه مقاله.....