آنتي بيوتيك‌ها مواد شيميايي مخصوص مي‌باشند كه از موجودات زنده به دست آمده و يا توسط موجود زنده توليد مي‌شوند و حتي در غلظت‌ هاي كم مي‌توانند فرايندهاي لازم براي زندگي ساير موجودات زنده را متوقف كند.

كلمه آنتي بيوتيك كه مشتقي از دو كلمه يوناني مي‌باشد، به مفهوم ضد زندگي بوده و بوسيله پول ويليمين در سال 1889 به كار برده شد. در سال 1942 اين كلمه توسط واكسمن به مفهومي كه امروزه مورد قبول است، معرفي شد.

آنتي بيوتيك هاي اوليه از ميكرواركانيسم ها جدا شدند، ولي امروزه برخي آنتي بيوتيك ها حتي از نباتات عالي و حيوانات به دست مي‌آيند. در زمان حاضر، منابع آنتي بيوتيك‌ با درصد تقريبي عبارتند از: سودومونال‌ها 2/1، اوباكتريال‌ها بخصوص باسيل‌ها 7/7، اكتينوميستالها 2/58، قارج ها 1/18، الگ‌ها و گلسنگها 9/0، نباتات عالي 1/12 و حيوانات 8/1.

تا به امروز در انشارات علمي بيش از 3100 آنتي بيوتيك كشف گرديده كه تقريبأ حدود 2400 تاي آن منشاء ميكروارگانيسمي دارند. معهذا، فقط چند دوجين آنها در پزشكي مصرف مي‌شوند، زيرا علاوره بر دلائل ديگر، بيشتر آنتي بيوتيكها فاقد سميت انتخابي بوده و تقريبأ به مقدار مساوي در انگل و ميزبان سميت دارند. بيشتر آنتي بيوتيكها از موجودات ذره بيني تهيه مي‌شوند، ولي تعدادي نيز در نتيجه تغييرات شيميائي آنتي بيوتيك‌هاي شناخته شده و يا متابوليت هاي ميكروبي حاصل شده‌اند. مثلأ به طور مثال مي‌توان از پني سيلين هاي نيمه صناعي و سفالوسپورينها، تتراسيكلين ها و ريفامايسين‌هاي تغيير شكل يافته، دي هيدرواسترپتومايسين، كليندامايسين و تروله اندومايسين نام برد. بعلاوه، برخي از آنتي بيوتيك‌ها مثل كلرامفنيكول در زمان حاضر كاملأ از طريق سنتز تهيه مي‌شوند.

آنتي بيوتيكها وسيعترين دسته داروي داروهاي تجويز شده مي‌باشند. بيش از 12% از كل نسخه هاي اخير پزشكي در آمريكا محتوي يك آنتي بيوتيك است. اين داروها به منظورهاي چندي مورد استفاده قرار مي‌گيرند:

 الف ـ درمان عفونت هاي عمومي مربوط به گردش خون، تنفسي، ادراري ـ تناسلي، معدي ـ روده‌اي، چشمي، بافت نرم، استخواني و جلدي.

ب ـ پيشگيري از عفونت در اشخاص سالم و يا مريض.

پ ـ تشخيص بيماريهاي بدخيم ـ تتراسيكلين بدين منظور مورد استفاده قرار گرفته است.

تعدادي از آتتي بيوتيك‌هائي كه در پزشكي مصرف مي‌شوند، بالقوه بر روي كليه و يا كبد اثر سميت دارند. مثلأ آمفوتريسين ب، سفالوريدين كليستين، جنتامايسين، كانامايسين، نئومايسين، پارومومايسين، پلي ميكسين‌ها. استرپتومايسين، تتراسيكلين‌ها، ونكومايسين و ويومايسين بر روي كليه اثر سمي دارند. از طرف ديگر، بنزيل پني سيلين، كلرامنيكل، استرهاي ايترومايسين، نووبيوسين، استرهاي اولئاندومايسين‌ها، ريفامپين و تتراسيكلين‌ها اثر سمي بر روي كبد دارند.

به علت استفاده وسيع و نابجاي آنتي بيوتيك‌ها، سويه هاي مقاوم از موجودات ذره بيني بيماريزا ظاهر شده‌اند.

2-‌ تاريخچه:

استعمال تجربي كپك‌ها كه اكنون مشخص شده است كه محتوي آنتي بيوتيك مي‌باشند، خيلي قديمي است. قرنها قبل از دوران ما، در طب عوام، مكررأ از آنها استفاده شده است، معهذا، پديده آنتي بيوتيك از نظر علمي فقط بعد از آنكه پاستور و ژوبر گزارش دادند كه يك محيط كشت مايع از باكتريهاي هوازي از رشد باسيلوس آنتراسيس جلوگيري مي‌كند.

فلمينگ در 1929 اثر بازدارنده پني‌ سيليوم نوتاتوم را بر رشد استافيلوكوك به طور اتفاقي مشاهده و سپس گزارش كرد. كشف او كاربرد علمي فوري نداشت، زيرا او نتوانست نه پني‌سيلين را كه مسئول اين عمل بود، مجزا كند، و نه اينكه آن را با راندمان زياد توليد نمايد. اين كار 10 سال بعد توسط فلوري و چين تكميل گرديد. در 1944 واقعه تاريخي ديگري در تاريخ پني‌سيلين هاي طبيعي رخ داد: در لابراتوار تحقيقي نورترن رجينال، موير و كوگهيل كشف كردند كه كشت عميق در مايع ذرت موجب افزايش 1000 درصدي تولين پني‌سيلين مي‌شود. در 1959، آزمايشگاه پيچام 6- آمينو پني سيلانيك اسيد  6-APA را از كپك پني سيلسوم كريزوجنوم به دست آورد. در دست بودن 6-APA، امكان تهيه پني سيلين ‌هاي نيمه صناعي با خواص جديد و بهتر از انواع طبيعي را بوجود آورد.

در 1929، دبوس در انستيتوي راكفلر از يك سويه باسيلوس بريويس يك ماده ضد ميكروبي مجزا كرد و آن را تيروتريسين ناميد. در واقع، اين ماده حاوي دو آنتي بيوتيك گراميسيدين و تيروسيدين مي‌باشند. واكسمن كه استاد دوبوس در دانشگاه روتگر بود، در يك تحقيق اصولي ر مورد مواد ضد ميكروب از آكتينوميسس‌ها موفق به جدا كردن چند آنتي بيوتيك جديد شد كه عبارتند از: آكتينومايسين (1940)، استرپتوتريسين (1942)، استرپتومايسين (1943) و نئومايسين (1949).

توسعه دانش بنيادي و فنون تجربي در زمينه تازه معرفي شده آنتي بيوتيك ها همراه با موارد استعمال مهم شيمي ـ درماني پني‌سيلين‌ها و استرپتومايسين محققين نقاط مختلف جهان را براي جستجوي آنتي بيوتيك‌هاي جديد برانگيخت. اين كوشش‌ها منجر به معرفي سريع آنتي‌ بيوتيك‌ها زير، يكي بعد از ديگري گرديد.

باسي تريسين در 1943 به وسيله جانسون و مله ‌ني، كلرامفنيكول در 1947 به وسيله بورك هولدر، كلرتتراسيكلين در 1947 به وسيله دوگار كه 73 ساله بود، اكسي تتراسيكلين در 1950 به وسيله فين‌لي، اريترومايسين در 1952 به وسيله مك گوير، اولئوندومايسين در 1954 به وسيله سوبين، كانامايسين در 1957 به وسيله يومه زاوا، ريفامايسين در 1959 به وسيله سن سي. بدين دليل، سالهاي 1959-1920 بحق بنام دوران طلائي كشف آنتي بيوتيكها ناميده شده است.

دهه بعد (1970-1960) نزولي در جدا شدن آنتي بيوتيكهاي مفيد از نظر درمان مشاهده شد: اسيد فوزيديك در 1961 به وسيله گادفردسن و همكارانش، لينكومايسين در 1962 به وسيله ميسون و همكارانش ژنتامايسين و كاپرئومايسين در 1963 كشف گرديدند. معهذا، در اين مدت آنتي بيوتيك‌ها شناخته شده به طريقه شيميائي يا بيوشيميائي اصلاح شدند. تعدادي از اصلاحات ملكولي خيلي مفيد بودند و منتج به مواد درماني جديد مانند پني‌سيلين هاي نيمه صناعي، سفالوسپورين‌ها، ريفامايسين‌ها، تتراسيكلين‌ها و لينكو مايسين‌ها گرديدند.

در اين دهه سعي بر آن است كه بوسيله روش‌هاي زير آنتي بيوتيك‌هاي جديد كشف گردد:

الف ـ تغييرات مناسب ملكولي آنتي بيوتيك مؤثر

ب ـ جدا كردن آنتي بيوتيك‌هاي جديد

پ ـ تغيير ساختمان آنتي بيوتيك‌هاي سمي يا كم مؤثر.

اين روشها همچنانكه در بخشهاي آينده اين فصل ملاحظه خواهد شد، مفيد هستند.

3- طبقه بندي:

از ميان معيارهاي متعددي كه براي طبقه بندي آنتي بيوتيك‌ها به كار مي‌رود، مهمترين آنها عبارتند از: الف ـ بيوسنتز، ب ـ طيف فعاليت، پ ـ ساختمان شيميائي.

پ ـ ساختمان شيميايي

با در نظر گرفتن ساختمان شيميائي، مولفين زيادي طبقه‌بندي شيميائي آنتي بيوتيك‌ها را عرضه نموده‌اند. معهذا، هيچ كدام رضايتبخش نيستند. به دلايل آموزشي، ما آنتي بيوتيك‌هائي كه از نظر باليني مورد توجه هستند، به دسته‌هاي زير تقسيم مي‌كنيم:

پني‌سيلين ها، سفالوسپورين‌ها، كلرامفنيكول و مشتقات آن، تتراسيكلين‌ها، آنتي بيوتيك‌هاي پولي پپتيد، آنتي بيوتيك‌هاي پولي ان، آنتي‌بيوتيك‌هاي ماكروليد.، آنتي بيوتيك‌هاي آمينو گلي كوزيد، آنتراسيكلين‌ها، آنسامايسين‌ها، گروه لينكوميسين، آنتي بيوتيك‌هاي نوكلئوسيد، آنتي بيوتيك‌هاي گلوتاريميد، آنتي بيوتيك‌هاي متفرقه.

ت ـ پني سيلين‌ها.

   ساختمان:

پني سيلين‌ها و همچنين سفالوسپورين‌ها كه يكجا به نام آنتي بيوتيك‌هاي بتا-لاكتام ناميده مي‌شوند، به وسيله سه ويژگي اساسي ساختمان زير مشخص مي‌شوند:

الف ـ ساختمان بتا – لاكتام ادغام شده.

ب ـ يك گروه آزاد كربوكسيل

ج ـ يك گروه آمين زنجير جانبي كه با يك يا چند گروه به طريق مناسبي جانشين شده است.

هو و پول اشاره كرده‌اند كه تمام آنتي بيوتيك‌هاي بتا – لاكتام با «فعاليت ضد ميكروبي زياد داراي اتصال پيوسته  -C-CO-NH-C-CO-N-C-COO- بوده كه با زنجير جانبي ( -C-CO-NH-) شروع شده و در طول هسته‌هاي بتا – لاكتام و تيازوليدين يا دي هيدروتيازين ادامه پيدا مي‌كنند».

تمام پني‌سيلين ها داراي ساختمان كلي بتا – لاكتام ـ تازوليدين با سه مركز نا قرينه مي‌باشند. بدين ترتيب، از نظر تئوري اين ساختمان مي‌تواند شامل 8 شكل با فعاليت نوري باشد. معهذا، ايزومر طبيعي كه احتمالأ تنها جسمي است كه داراي فعاليت بيولوژي است، داراي شيمي فضائي زير مي‌باشد:

حلقه‌هاي اقدام شده همسطح نبوده، بلكه در امتداد محور C-5,N-4 پيچيده مي‌باشند. اين غير همسطحي از رزونانس عادي آميد جلوگيري مي‌كند. كربن متصل به آميد (C-6) داراي آرايش فضائي  L   بوده ، در صورتي كه كربن متصل به گروه كربوكسيل (C-3) داراي آرايش فضائي D بوده مي‌باشد. پني‌سيلين هاي طبيعي از جسم پيشتاز سيسته اينيل واليس مشتق مي‌شوند.

شدت فعاليت ضد ميكروبي همچنين بستگي به شيمي زنجير جانبي دارد. مثلأ از سه دياسترو ايزومرفنتي سيلين، اپي‌ مر L فعال ترين و اپي مر D داراي كمترين فعاليت بوده، در حالي كه شكل DL فعاليت حد وسط بر عليه باكتريهاي گرم مثبت دارد.

2- نامگذاري:

پني‌سيلين ها را به روش هاي مختلف زير نام مي‌برند:

1- 4- بتا- 1-آزابي سيكلو [0.2.3] هپتان‌ها كه در كميكال ابستراك 1 پذيرفته شده است. بر طبق اين نام گذاري، آمپي سيلين (-)-6-(2-آمينو-2-فنيل استاميدو)-3،3-دي متيل-7 اكسو-4-اكسا-بتا-1-آزا بي سيكلو[0.2.3] هپتان-2-كربوكسيليك اسيد مي‌باشد.

  مشتقات پنام – پنام نامي است كه به لاكتام دو حلقوي بدون استخلاف داده شده است. بدين ترتيب، پني سيلين C ، 6-فنيل استاميدو 2.2-دي متيل پنام –3-كربوكسيليك اسيد است.

مشتقات اسيد پني سيلانيك – اسيد پني سيلانيك يك پنام با استخلاف معين مي‌باشد- بدين ترتيب، متي سيلين اسيد2، 6- دي متوكسي بنز‌آميد و پني سيلانيك مي‌باشد.

  مشتقات پني‌سيلين، مشتقات پني‌سيلين متداول‌ترين نامگذاري مستعمل است. پني سيلين نامي است كه به ساختمان عمومي بدون استخلاف داده ميشود. بدين ترتيب، سان سيلين [D –آلفا-(سولفو‌آمينو) بنزيل] پني سيلين است. معمولأ زنجير جانبي R، گروههاي آريل الكيل، آريل و يا هتروسيكليك مي‌باشند.

خصوصيات فيزيكو شيميائي

پني سيلين‌ها گردهاي متبلور سفيد و يا كمي زرد رنگ و به شدت راستگرد مي‌باشند. بعلت گروه كربوكسيل متصل به حلقه ادغام شده، تمام پني‌سيلين ها اسيدهاي نسبتأ قوي با pKa حدود 65/2 مي‌باشند. معهذا، آنهائي كه داراي گروه بازي در زنجير مي‌باشند، به صورت دو يون داخل ملكولي وجود دارند. چنين حالي در مورد آمپي سيلين كه داراي pKa آن 4/7 است، صادق ميباشد. بدين ترتيب، پني‌سيلين ها به صورت املاح سديم، پتاسيم و غيره كه محلول در آب است، مصرف مي‌شوند. پني‌سيلين ‌هاي آزاد كم محلول در آب مي‌باشند. پني سيلين‌ ها و املاح آن تمايل زيادي به تشكيل بلوريهاي هيدراته دارند.

به علت وجود پيوند آميدي تحت فشار در هسته  بتا – لاكتام پني سيلين‌ها خيلي فعال مي‌باشند. آنها بينهايت نسبت به حمله نوكلئوفيليك و الكتروفيليك حساسند. به وسيله هيدروليز، بخصوص در حضور املاح فلزات سنگين، اسيدها و مخصوصأ بازها و همچنين اثر كاتاليزوري آنزيم‌ها از قبيل آسيلازها (آميازها) و بتا – لاكتامازها غير فعال مي‌شوند.

ادامه مقاله....